亿珂诞生记：让化疗成为历史的重磅新药
▎药明康德/报道
Imbruvica（亿珂，伊布替尼）最初出现时，有人曾把它称作是“慢性淋巴性白血病（CLL）领域的格列卫”，也有人亲昵地叫它“上帝的礼物”。
这款改变了血液癌症治疗的重磅药物，背后有着太多不可思议的数字，对于许多患者来说，它能带来接近90%的缓解率；从1期临床到最终获批，它只用了不到5年的时间；在首次获批的短短14个月内，它总共斩获了FDA的四项适应症批准。2017年，亿珂获得国家食品药品监督管理总局批准上市。一年后，它又成为了17款被纳入国家基本医疗保险的抗肿瘤药之一。
值得一提的是，这款突破性的新药，与药明康德子公司合全药业有着不解之缘。早在2009年，合全药业就开始生产伊布替尼胶囊的临床1期用药，并一直支持这款新药从临床试验到获批上市的历程。截止目前，亿珂已在全球90多个国家获批，合全药业也已为其累计生产了80多吨原料药及中间体。
我们很高兴看到合全药业能够协助这款改变血液癌症治疗的新药来到全球患者身边。在今天的这篇文章中，我们也将介绍这颗杀死血液肿瘤的子弹，其背后跌宕起伏的研发历程。
初识BTK
1952年，华盛顿沃尔特里德陆军医院的儿科医生Ogden Bruton发现了一种名为“先天性无丙种球蛋白血症”的疾病。通过蛋白质电泳技术，Bruton医生很快就发现了这些患者都缺乏血清球蛋白。现在，这一原发性免疫缺陷被称为X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）。
▲Ogden Bruton医生发现了第一例XLA（图片来源：Federal Government [Public domain], via Wikimedia Commons）
但直到40年后，XLA的遗传基础才被揭示。在XLA患者体内，B细胞中的一种酪氨酸激酶缺乏表达，导致骨髓中的前体B细胞不能发育为成熟B细胞并进入外周血，进而导致XLA患者体内所有同种型的血清免疫球蛋白都明显减少或缺失。1993年，两个实验室独立解码了这种酪氨酸激酶的基因序列，这才将疾病和基因突变联系到了一块儿。
为了纪念发现第一例XLA的Bruton医生，人们以他的姓氏命名了这款酪氨酸激酶（即BTK）。此后，科学家们在更多XLA患者的突变分析中检测到了超过800种各式各样的BTK基因异常。这些突破性的发现，可谓是了解原发性免疫缺陷遗传基础的里程碑。从那时起，人们开始关注BTK在B细胞发育和功能中的多种作用。
BTK的更多功能
在随后的几年里，科学家们发现，BTK不仅参与了XLA的发病，还在许多生物学过程中都扮演了重要角色：BTK可以传导，分化和放大细胞各种表面分子与其微环境通信的信号，同时还可以反过来激活许多主要的下游信号传导途径。
其中，BTK在B细胞受体（BCR）信号传导中的关键作用引起了人们的注意。BCR的信号传导不仅传递与特定抗原接触后的适应性免疫应答信号，还在B细胞的发育中起到基础作用。通过抗原诱导一系列蛋白质相互作用以及信号分子的募集，BTK会被激活并响应BCR信号，从而导致B细胞存活，增殖，分化和产生抗体等过程。显然，一旦BTK缺失，BCR信号就不足以诱导B细胞的分化。BTK突变也会造成BCR信号传导反应异常。
▲BTK在B细胞信号传导中的多种作用（图片来源：参考资料[1]）
有趣的是，如果B细胞中的BTK过表达，也会引起问题，尤其是炎症和自身免疫疾病。此外，BTK在造血系统的大多数其他细胞中也都有表达。有研究报道BTK在血小板，巨噬细胞和破骨细胞的发育中也发挥了一定的作用。另一些研究人员指出，BTK参与了一些B细胞进程，也有可能带来B细胞恶性肿瘤。
不合常理的新药
由于BTK缺陷主要影响B细胞，BTK也自然成为了自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的一个治疗靶点。很多公司开始针对BTK的分子结构和功能来设计具有激酶选择性的抑制剂。其中也包括由“科学狂人”J. Craig Venter博士创立的一家名为Celera的公司。
▲Craig Venter博士创立的Celera公司在新药研发领域涉足不深，却孕育了一款传奇性的分子（图片来源：[CC BY 2.5 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimedia Commons）
在世纪之交的2000年，Celera公司一度因与美国国立卫生研究院同时完成人类基因组草图而声名大噪。但不久后Venter博士辞职离开，公司也转而进行新药研发。然而，其大部分尝试都没有成功。随着公司战略目标的再次转移，很多临床前分子也在2006年被转卖给其他公司，但这段药物研发领域的短暂涉足，却孕育了一款极具潜力，靶向BTK的小分子。
有趣的是，这款小分子最初并非作为药物，而是以“工具化合物”的角色被开发的，它可以与BTK共价结合。由于共价药物可与人体内蛋白非选择性、不可逆、永久结合，一旦脱靶结合到正常的人体蛋白上，可能引起严重的毒副作用，这种潜在风险使共价药物一度成为药物研发的禁忌。因此，Celera公司只是把这款分子当作是工具，协助BTK抑制剂的筛选。
虽然这款“工具化合物”在类风湿关节炎等自身免疫疾病中表现出了一定的成药潜力，但Celera最终还是没有坚持开发这款小分子。但在2006年，一家名为Pharmacyclics的公司，却决定以600万美元，将这款分子以及其他一些候选药物购入囊中。
同年，美国FDA无情地拒绝了Pharmacyclics主打药物的上市申请。一时之间，这家公司陷入了深深的危机。没有人能想到，这款从Celera斩获的小分子，不仅使公司起死回生，更开启了一段传奇……
从免疫疾病到血液癌症
在Pharmacyclics，这款小分子被命名为PCI-32765（后被称为ibrutinib）。和先前的一些研究所发现的一样，科学家们证实这款BTK共价抑制剂能够以剂量依赖的方式，显著抑制关节炎的发展。
有意思的是，Pharmacyclics公司当时的首席执行官Richard Miller博士并没有继续关注PCI-32765在自身免疫疾病中的表现，而是意识到了它在B细胞癌症中的无限潜力。作为一名血液肿瘤的专家，他非常了解，在癌变的B细胞上，BTK蛋白正处于过度活跃的状态。一款共价抑制剂，或许正是我们所需要的。
▲Richard Miller博士的敏锐和勇气将PCI-32765推进至临床阶段（图片来源：Corvus Pharmaceuticals）
在狗的自发性B细胞淋巴瘤中，Richard博士和他的团队首次证实了PCI-32765的体内活性。然而，这种活性表现并不突出，他们所获得的临床前数据，并不是压倒性的积极结果。这值得花数百万美元来进行临床验证吗？况且，由于这款小分子的共价结合作用，很多研发人员仍然持否定态度。
促使Richard博士下定决心继续推进研究的，是他的医者仁心。很多患者正在死亡的边缘，亟需更有效的治疗，他不愿意因为对共价机制风险的不确定担忧，而让这些患者再无止境地等下去。
突破性疗法的诞生
2009年，以ibrutinib之名，PCI-32765的1期临床试验启动了。第二年，Pharmacyclics公司在美国血液学会（ASH）年会上报告了几项1b/2期试验中，ibrutinib用于各种B细胞恶性肿瘤的概念验证数据。临床初期的积极数据引起了业界的广泛兴趣。不久后，杨森制药也宣布与Pharmacyclics进行合作，共同研发这款新药。
▲Ibrutinib的分子结构式（图片来源：PCI-32765.svg: Ed (Edgar181)derivative work: Furfur [Public domain], via Wikimedia Commons）
Ibrutinib也没有令研究人员失望。在一项国际多中心的单臂2期试验PCYC-1104研究中，接受ibrutinib治疗的111名患者疗效显著，总体缓解率为65.8%，中位缓解持续时间为17.5个月！
基于这项试验的出色数据，ibrutinib获得了FDA的突破性疗法认定。2013年6月末，Pharmacyclics公司向美国FDA递交了新药申请，11月18日，仅仅四个多月后就获得FDA加速批准上市，单药用于套细胞淋巴瘤！这距离首次进行临床试验也才不到5年。Ibrutinib也有了更为大家熟知的名字——Imbruvica。
同时，Imbruvica在慢性淋巴性白血病中也表现出了惊人的疗效。2013年12月，在140名慢性淋巴性白血病患者中开展的临床试验显示，Imbruvica单药治疗后，曾接受过其他治疗和首次接受治疗的患者中，分别有88%和86%出现缓解。这是一个激动人心的结果！对于这些患者而言，这款全新的药物意味着他们可以脱离对化疗的依赖。
更长久的随访研究表明，Imbruvica单药治疗既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴性白血病患者，总体缓解率高达89%，中位无进展生存期长达52个月，总体生存期达到57%。
随后的两年内，凭借多项临床试验的成功，Imbruvica又快速在FDA获批包括慢性淋巴性白血病和华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia）在内的多项适应症。截至目前，已拓展至边缘区淋巴瘤（MZL）和慢性移植物抗宿主病（cGVHD），共有6项适应症。
2017年6月，Imbruvica（亿珂）获国家食品药品监督管理总局批准上市，单药用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者以及既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。距离其在FDA首次获批只间隔了4年。今年10月，亿珂被纳入国家基本医疗保险目录新药名单。11月，亿珂获国家药监局批准扩大适应症，用于华氏巨球蛋白血症的治疗。随着此次获批，亿珂成为国内首个也是目前唯一获批用于治疗该疾病的靶向口服药物。
后记
自20世纪末找到导致XLA的BTK基因突变以来，科学家们不但快速确定了BTK在B细胞发育和功能相关的多个重要信号通路中的关键作用，更是在过去十多年间带来了BTK靶向药物的上市。
随着这些令人兴奋的进展，Imbruvica成为了转化研究的典范。随着这款重磅新药在全球90多个国家的获批，许多B细胞恶性肿瘤患者的生活迎来了巨大改善。这需要科学家敢于挑战传统的洞见和勇气，也离不开转化医学中来自学术界和产业界的携手努力。我们期待业界能从成功案例中不断汲取经验，带来更多造福患者的创新药物。
参考资料：
[1] Sabine Ponader, et al., (2014). Bruton's Tyrosine Kinase: From X-Linked Agammaglobulinemia Toward Targeted Therapy for B-Cell Malignancies. J Clin Oncol, 10.1200/JCO.2013.53.1046
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[7] The drug that may make chemo a thing of the past. Retrieved December 7, 2018, from https://www.mdanderson.org/publications/conquest/spring-2014/the-drug-that-may-make-chemo-a-thing-of-the-past.html
[8] New Drug Application (NDA): 205552. Retrieved December 7, from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=205552
[9] 西安杨森. Retrieved December 7, from https://www.xian-janssen.com.cn/
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