▎药明康德内容团队编辑
嘉宾简介：本期访谈的嘉宾Laksh Aithani先生是CHARM Therapeutics的创始人、CEO兼总裁。CHARM Therapeutics是一家发现和开发变革性药物的3D深度学习研究公司，利用其端到端的基于3D深度学习的蛋白质-配体共折叠技术DragonFold，能够开发针对癌症和其他治疗领域以前难以靶向的小分子治疗药物。2022年6月，该公司宣布获得5000万美元A轮融资，以帮助进一步开发这项创新技术。在创立CHARM之前，Aithani先生是人工智能药物发现公司Exscientia的核心成员，在他们的机器学习平台工作。Aithani先生在剑桥大学就读期间就开始了他的创业之旅，在那里，他与合作伙伴共同创立了人工智能公司Genei，该公司后来被Y Combinator孵化，并从硅谷的投资者那里筹集了一轮种子资金。
药明康德内容部：感谢您今天和我们交流。可成药性这个词可以有很多种解释。鉴于您在CHARM Therapeutics的关注点，可成药性对您来说意味着什么？从您的角度看，我们的行业该如何重新定义可成药性？Laksh Aithani先生：对我来说，可成药性意味着蛋白质靶点被某种治疗方法调节的容易程度和潜力。在我们公司的话，就是小分子药物。在生物医药行业，过去几十年里我们在很多药物靶点上取得了进展。其中大部分靶点都是具有可成药性口袋的，比如一个活性位点，这实际上是由于大自然的多次进化导致的，旨在结合天然配体。我认为对于那些没有天然结合位点的蛋白质（实际上大约占所有蛋白质的85%），针对其变构口袋开发疗法对我们的行业来说更具挑战性，这将是我们在未来十年里能够取得很多进展的领域。药明康德内容部：您能和我们分享一下您有什么样的新方法可以解决可成药性挑战吗？这些方法与其他方法有哪些不同或变革性？Laksh Aithani先生：深度学习已经在许多领域显示出很大的影响力，生命科学就是其中之一。在蛋白质折叠领域已有一些开创性的成果了，例如AlphaFold和RoseTTAFold。RoseTTAFold实际上是由CHARM的创始人之一David Baker教授发明的。因此CHARM的平台被称为DragonFold，它可以实现蛋白质配体共折叠。换句话说，它可以将蛋白质序列和配体化学结构同时折叠成预测的蛋白质配体晶体3D结构。我们认为这种方法有助于找到能够调节蛋白质中变构口袋的分子，它完全从数据中学习而来，并有潜力推广到从未见过的蛋白质口袋。药明康德内容部：DragonFold平台对哪些治疗领域的影响最大？它将如何为全球患者带来获益？Laksh Aithani先生：我们的平台可以说是不受治疗领域限制的。当然，任何治疗领域涉及的蛋白质都有可能被我们的平台调节。我们的平台还可以对分子进行选择性分析。例如把一种先导化合物在计算机中模拟其与整个蛋白质的结合方式以确保它不会与任何非靶标的东西结合。因此，这在需要高度选择性以避免特异性毒性的治疗领域可能非常有用。
药明康德内容部：在您看来，在发挥您公司的新方法潜力的过程中所遇到的关键瓶颈是什么？有哪些解决方案和关键里程碑？Laksh Aithani先生：我认为我们的平台以及所有临床前平台公司面临的瓶颈之一是找到一种临床候选分子，然后将其推进到临床试验，证明其有效性并获得临床概念验证。我认为与临床前的一些方面相比，这是一个技术或者说至少是AI技术能够产生的影响力相对较小的领域。所以我认为我们真正面临的关键挑战之一是用临床概念验证试验来验证我们的分子。药明康德内容部：谢谢分享。您的平台迄今为止取得了哪些进展？Laksh Aithani先生：我认为我们的平台已经在针对难以成药靶点，产生高质量的化学药物方面取得了很好的进展。我们尚未披露我们的目标靶点，希望我们能尽快做到这一点。下一个里程碑将是为我们正在研究的某个靶点确定一种开发候选药物。药明康德内容部：除了技术发展外，您认为阻碍该领域进步的最大障碍是什么？Laksh Aithani先生：我认为对于许多靶点，它们不仅难以成药，而且我们确实不了解它们的生物学作用。因此我们甚至不知道如果调节了这个靶点，它在不同类型的疾病中会产生什么样的效果。这是我认为在未来五年内，这个行业将面临的挑战。药明康德内容部：您对可成药性领域未来五年的发展空间有什么期望？Laksh Aithani先生：对于计算机模拟方法，我希望能找到不仅能与传统上被认为难以成药的靶点结合，还能对它们进行功能调节的分子。我认为如果能实现这一点，那将是该行业的一个巨大进步。此外，如果我们能更多地了解这些靶点的生物学，那将会很有帮助。因为正如我提到的，大多数难以成药的靶点的生物学还没有被完全理解。
药明康德内容部：目前，在研发效率和生产力方面我们处于什么水平？我们可以做得更好吗？如何做到？Laksh Aithani先生：我认为我们在研发效率和生产力方面都取得了很大的进展。我的意思是，在我们的行业中，有关药品研发投入产出率的Eroom定律（即尽管有高通量筛选、生物科技、组合化学和电脑辅助药物设计等科技进步，但新药发展还是会随著时间经过而变慢且变贵的一个观察定律。）经常被提及，但我认为我们做得更好了，特别是从2000年代中期以来，每年批准的新分子实体数量有了相当大的改善。我认为对于这个行业来说，真正重要的是提高临床试验的成功率。这主要归结为确保我们在临床前模型中获得的结果能够很好地转化到真正的人类身上，这有时可能是一个巨大的挑战。不过，有时也会出现1期临床试验成功，但2期临床不成功，或者2期临床试验成功，但3期临床却不成功的情况。我们应该更好地了解这些情况出现的原因，因为进行临床开发时，成本会越来越高。此外，在临床前阶段，更好地收集数据，并将之整理、标准化、整合，然后在不同公司和学术界之间共享数据也可以提高研发效率。药明康德内容部：当我们把患者考虑进来时，您认为在什么环节可以降低成本然后更好地使患者获益？Laksh Aithani先生：我认为对于肿瘤领域来说，选择正确的生物标志物非常重要，患者分层也非常重要。所以，如果我们能开始更好地了解哪些患者将从这种类型的药物中受益最大，那么这显然对每个人来说都会更有效率。在过去10到20年间，该领域已经取得了很大的进展，但我认为还有很多可以做的。例如，如果某个患者携带的特定的基因突变产生的蛋白质是驱动癌细胞生长的关键，那么他们将更容易受到该蛋白质被抑制的影响，就像在多种肺癌中发生突变的ALK基因，这就是一个例子。我还认为，目前有许多令人兴奋的合成致死靶点正在临床试验中进行测试，未来五到十年我们将看到许多这样的临床试验结果。所以，我认为这将是其中一个重要的方面，即具有合适的生物标志物。
药明康德内容部：您期待在2023年及以后看到哪些令人兴奋的进展？Laksh Aithani先生：这是一个非常广泛的问题，我想说，如果我们真的能够开始了解许多不同靶点的生物学作用，然后开始制作化学探针，并最终为这些靶点开发药物候选物、在临床中测试这些假设，那么这将最终推动小分子药物发现领域的进步。药明康德内容部：随着新的治疗方式不断涌现并显示出其存在感，您预测在未来十年内，FDA的批准将如何改变？Laksh Aithani先生：我认为，对于任何新的治疗方式，FDA和其他监管机构可能需要更改针对该治疗方式的监管流程。多年来，已有许多治疗方法获批，有小分子药物、抗体、细胞疗法和基因疗法。我认为监管机构已经很好地适应了这些模式，而且还会继续适应。
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