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特应性皮炎（AD），也称特应性湿疹，是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，属于常见的皮炎湿疹类皮肤病，世界范围内儿童患病率约为20%，成人患病率2%~7%。研究显示，接近90%的患者在5岁时就已患病，虽然随着年龄的增长，病情多会逐步减轻，但仍然有10%~30%的人将终身患病。特应性皮炎的特点是反复发作、病情迁延、患者往往有剧烈瘙痒，常因瘙痒难忍而无法入睡，部分患者还合并有过敏性鼻炎、哮喘等特应性疾病，严重影响正常生活。中国《特应性皮炎基层诊疗指南（2022年）》指出：对于不同年龄段有湿疹样皮损，尤其是慢性反复发作的患者，临床建议考虑特应性皮炎的可能。轻中度特应性皮炎急性发作的一线治疗方式为外用药物，如润肤乳和外用糖皮质激素。重度患者局部治疗无效时，建议增加全身治疗和/或光疗，此外，诸如度普利尤单抗、曲罗芦单抗（尚未在中国上市）、Janus激酶抑制剂（JAK抑制剂）等已经在全球部分国家获批用于治疗中重度特应性皮炎。由于特应性皮炎发病机制与皮肤屏障功能障碍、遗传因素、免疫和环境因素等多种原因相关，尽管已经有不少治疗方式，但仍然有部分患者的治疗需求未被满足。近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表2项白介素-13（IL-13）抑制剂来瑞组单抗（lebrikizumab）单药治疗特应性皮炎3期临床试验前16周的疗效和安全性（为期52周）研究结果，表明来瑞组单抗对青少年和成人中重度特应性皮炎患者有效，安全性较好。这是两项试验设计相同，为期52周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组3期临床试验，分别为特应性皮炎试验1（意向治疗人群）和试验2（改良意向治疗人群）。试验均为16周的诱导治疗期和36周维持治疗期。将符合条件的中重度特应性皮炎患者[成人（年龄≥18岁）和青少年（年龄在12~18岁，体重≥40 kg）]以2：1的比例随机纳入250 mg来瑞组单抗组（基线和治疗第二周负荷剂量为500 mg）或安慰剂组，皮下给药，每2周一次。研究者整体评估（IGA）用于在特定时间评估特应性皮炎患者皮损情况，范围0~4分，分数越高，说明皮损情况越严重。本次研究主要终点为：研究者整体评估（IGA）整体评分为0~1分（皮损完全清除或几乎完全清除），相比于基线水平至少改善2分的患者比例。特应性皮炎试验1中，来瑞组单抗组和安慰剂组分别有43.1%和12.7%的患者达到主要终点（P＜0.001）；特应性皮炎试验2中，来瑞组单抗组和安慰剂组分别有33.2%和10.8%的患者达到主要终点（P＜0.001）。湿疹面积和严重程度指数（EASI-75）范围在0~72分，得分越高表明病情越严重。EASI-75评分较基线评分降低幅度≥75%视为缓解，即为本研究次要终点。特应性皮炎试验1中，来瑞组单抗组和安慰剂组EASI-75应答率分别为58.8%和16.2%（P＜0.001）。特应性皮炎试验2中，来瑞组单抗组和安慰剂组EASI-75应答率分别为52.1%和18.1%（P＜0.001）。▲两组患者主要结局和EASI-75应答率（图片来源：参考文献[1]）
图A为主要终点；图B为EASI-75应答率；深紫色为特应性皮炎试验1的来瑞组单抗组；浅紫色为特应性皮炎试验2的来瑞组单抗组；深蓝色为特应性皮炎试验1的安慰剂组；浅蓝色为特应性皮炎试验1的安慰剂组。
两组试验中，使用来瑞组单抗患者的瘙痒和因瘙痒导致的睡眠障碍问题均得到缓解。来瑞组单抗组患者在第16周时瘙痒NRS评分相比基线，至少降低4分（均P＜0.001）；第16周时，睡眠丧失量表评分相比基线，至少降低2分（均P＜0.001）。
不良反应方面，来瑞组单抗组患者结膜炎发生率高于安慰剂组，其中试验1来瑞组单抗组和安慰剂组结膜炎发生率分别为7.4%和2.8%；试验2分别为7.5%和2.1%。不良反应多为轻度或中度不良反应，未因不良反应造成试验终止。
文章表示，使用来瑞组单抗患者结膜炎发生率更高，这在过往其他IL-13和IL-4靶向生物制剂中也观察到类似情况，如度普利尤单抗和曲罗芦单抗，虽然已有几种理论尝试解释此类药物治疗特应性皮炎引发结膜炎的发病机制，但目前还尚不完全明确具体机制，仍需进一步研究。
总之，两项研究结果均表明，相比于安慰剂，来瑞组单抗在治疗特应性皮炎第16周时，均到达了主要终点和次要终点，显著改善患者皮损问题，缓解瘙痒，提高睡眠质量，且不良反应较低，安全性好。
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参考资料
[1]Silverberg JI, Guttman-Yassky E, Thaçi D, et al. Two Phase 3 Trials of Lebrikizumab for Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. N Engl J Med. 2023 Mar 23;388(12):1080-1091. doi: 10.1056/NEJMoa2206714. Epub 2023 Mar 15. PMID: 36920778.
[2]中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会皮肤性病学分会, 等. 特应性皮炎基层诊疗指南（2022年） [J] . 中华全科医师杂志, 2022, 21(7) : 609-619. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20220215-00102.
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