转移性结直肠癌总缓解率达52%！新药助力攻克不可成药靶点 | ESMO速递

▎药明康德内容团队编辑

结直肠癌是全球第三大常见癌症，通常约有20%的结直肠癌患者在确诊时已发生癌症转移，多数转移性结直肠患者无法被治愈。转移性结直肠癌患者可能存在不同突变，如KRAS突变、BRAF^V600E突变等，其中约3%的患者存在KRAS^G12C突变。

在过去的数十年里，科学家们对KRAS蛋白的干预尝试屡屡以失败告终，因为这种蛋白质的表面太过“光滑”，没有任何明显的可以供药物结合的“缝隙”或“口袋”，曾被认为是“不可成药”靶点。直到科学家们发现KRAS^G12C突变体的半胱氨酸可以被共价小分子药物靶向，使得原本毫无“破绽”的KRAS突变蛋白有了供科学家靶向的第一个突破口。近年来，针对KRAS^G12C突变型的转移性结直肠癌靶向治疗逐渐成为业内研究热点。

D-1553是一种高选择性和高效KRAS^G12C抑制剂，可选择性且不可逆地与KRAS^G12C突变蛋白结合，使其处于失活状态，具有很强的抗肿瘤活性。若能同时靶向KRAS和EGFR通路，或有望增强D-1553的抗肿瘤活性。

近日，肿瘤领域一年一度的国际盛会——2023欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）提前公布的一项口头报告显示，针对KRAS^G12C突变型的转移性结直肠癌患者，相比于D-1553单药治疗，D-1553联合西妥昔单抗治疗展现出更高的缓解率和中位无进展生存期，且安全性较好，患者可耐受。

该口头摘要报告者为中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授。

截图来源：ESMO

研究纳入经标准治疗后发生转移的结直肠癌患者，所有患者均存在KRAS^G12C突变，且未接受过针对KRAS^G12C突变的定向治疗。入组患者接受D-1553 600 mg（每日两次）联合西妥昔单抗（标准剂量）治疗方案。研究主要终点为治疗效果、安全性等。

截止到2023年4月17日，研究共纳入患者29例，其中37.9%为女性，中位年龄56岁；65.5%的患者治疗线数≥3；基线时所有患者均处于结直肠癌Ⅳ期。截止日期时，还有20例（69.0%）的患者仍在接受治疗，24.1%和75.9%的患者体力活动评分分别为0分和1分（ECOG 0/1，患者体能状况较好）；中位持续治疗时间为5.95个月，中位随访时间为6.24个月。

初步观察结果显示，患者总缓解率为51.7%（15/29），15例患者中，9例确认缓解、5例仍在接受治疗，其是否缓解有待后续验证。疾病控制率为93.1%（27/29），中位无进展生存期（PFS）为7.56个月（95%CI=5.49~NA）。

安全性方面，所有患者均发生了不同级别的不良事件。2级轻度不良事件中，最为常见的为皮疹（20%）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高和甲沟炎；共有3例患者发生3~4级不良事件，均被认为与西妥昔单抗有关，无一例患者报告5级不良事件。因不良事件影响，6.9%（2/29）的患者中断D-1553，3.4%（1/29）的患者降低西妥昔单抗用药剂量，17.2%（5/29）中断使用西妥昔单抗，3.4%（1/29）的患者停用西妥昔单抗。

总之，本次ESMO公布的数据显示，针对KRAS^G12C突变型的转移性结直肠癌患者，相比于D-1553单药治疗，D-1553联合西妥昔单抗治疗展现出更高的缓解率和中位无进展生存期，且安全性较好，患者可耐受。

参考资料

[1] Bando, H., Ohtsu, A. & Yoshino, T. Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 20, 306–322 (2023). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00736-1

[2] R-H. Xu, Y. Xu, D. Yan, et al. Safety and efficacy of D-1553 in combination with cetuximab in KRAS G12C mutated colorectal cancer (CRC): A phase II study

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