导 读

肿瘤免疫治疗可以延长癌症患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但仍然有很大比例的肿瘤患者未能从免疫治疗中获益。肠道微生物可直接或间接调节人体免疫，并影响肿瘤发生发展，从而决定癌症免疫治疗的成效。最近研究发现共生微生物存在于肿瘤组织中，并参与免疫调节。本文综述了肿瘤内外微生物对肿瘤免疫治疗的影响，探讨了靶向肿瘤的基因工程菌的应用现状和前景。

图1 图文摘要

01

肿瘤外（肠道）菌群与肿瘤免疫治疗

免疫检查点抑制剂（ICIs）

2015年首次发现并证实双歧杆菌可增强DC的功能，促进CD8⁺T细胞的活化及其在肿瘤中的蓄积，从而增强抗PD-L1免疫应答。艾克曼菌可以增加CCR9⁺CXCR3⁺CD4⁺ T细胞的募集，以IL-12依赖的方式增强抗PD-1的疗效。艾克曼菌的外膜蛋白可以激活TLR2信号通路，显著增强IL-2在体外和小鼠体内的治疗效果。临床中也发现对ICIs应答的肺癌、肾细胞癌和膀胱癌患者的肠道中艾克曼菌丰度更高，这与更高的ORR和更长的OS相关。脆弱芽胞杆菌则通过促进CD4⁺ T细胞恢复Th1表型和肿瘤内DC的成熟，增强了对CTLA-4阻断治疗的应答。此外，细菌代谢产物也与ICIs反应密切相关。肌苷能有效激活特异性T细胞，在对ICIs有反应的黑色素瘤患者中检测到较高水平的吲哚-3-醛(I3A)，有望成为治疗或预后的可靠生物标志物。与此类作用相反，一些共生细菌或代谢物可能促进免疫细胞向Tregs和MDSCs表型分化，从而产生免疫抑制状态，抑制抗肿瘤免疫。

CAR-T

细菌肠毒素(SEB)可显著增强小鼠体内CAR-T细胞的增殖，抑制实体瘤生长。在小鼠胰腺癌模型中，短链脂肪酸(SCFA)增强了靶向ROR1的CAR-T细胞中CD25的表达以及IFN-γ、TNF-α的产生，显示出很强的抗肿瘤作用。

图2 肿瘤外（肠道）和肿瘤内细菌调节免疫细胞，影响免疫治疗

02

肿瘤内菌群与肿瘤免疫微环境

肿瘤部位存在细菌在一个多世纪前被首次描述，然而直到最近几年科学家才意识到肿瘤内细菌对TME的重要性。肿瘤组织的快速生长和异常的血管网络使肿瘤核心成为缺氧和免疫缺陷区域，这种环境允许某些细菌表现出特定的肿瘤靶向特性。2020年研究发现，黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤、骨癌和乳腺癌中均有细菌存在，且肿瘤内菌群组成表现出肿瘤类型依赖性。

肿瘤内细菌具有影响肿瘤TME并促进肿瘤发展的能力，潜在机制是其促进DNA损伤和增加突变，激活癌基因和上调致癌信号通路，破坏肿瘤TME的免疫系统。另一方面，肿瘤内细菌可以增强免疫反应（图2）。CD3⁺CD8⁺ T细胞数量的增加与糖多孢菌、假黄单胞菌和链霉菌的富集呈正相关。黑色素瘤中的细菌可激活DC从而触发T细胞免疫反应。近年来，肿瘤内的细菌代谢物对免疫及免疫治疗效果的影响逐渐被关注。研究发现，氧化三甲胺(TMAO)通过促进M1巨噬细胞浸润和CD8⁺ T细胞活化，增强肿瘤中CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫，改善抗PD-1治疗应答。这一过程依赖于GSDME介导的内质网应激引起的焦亡或I型干扰素(IFN)途径的增强。罗伊氏乳杆菌通过释放I3A，局部促进IFN-γ⁺CD8⁺ T细胞的产生，增强肿瘤组织原位ICIs应答。

03

工程菌助力癌症免疫治疗

细菌的肿瘤靶向性使细菌能够作为一个底盘来传递治疗有效载荷，包括蛋白质、RNA和DNA。根据临床需要可设计不同功能的工程菌（图3）。通过基因编辑将特定的基因序列整合到质粒或DNA上，工程菌到达肿瘤部位后，在特定启动子作用下合成释放目的基因合成的治疗有效载荷，达到肿瘤治疗的目的。目前已实现输送的治疗载荷包括鞭毛蛋白，免疫系统调节剂IL-2，免疫检查点抑制剂CD47nb、PD-L1nb、CTLA-4nb等。

图3 用于癌症治疗的工程细菌

总结与展望

无论是针对肿瘤内还是肿瘤外的微生物，相关的研究日益增多。然而，目前我们对于细菌及其代谢物与免疫细胞之间的相互作用以及更明确的调控机制，仍有很大的认知空缺，这将是未来研究不可缺少的一部分。最近一项研究表明链状副杆菌可通过下调PD-L2和RGMb来促进抗肿瘤免疫应答，为PD-1阻断无应答的患者提供了新的策略和治疗靶点。宏基因组学、代谢组学以及多组学联合等先进研究方法，将进一步揭示微生物组在健康和疾病个体中的功能特征，为利用小分子代谢物预防或治疗难治性疾病开辟新思路。

责任编辑

胡正利   南京大学

孙宝珺   中国科学院动物研究所

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原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-life.2023.100016

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Life第1卷第2期以Review发表的“The role of extratumoral and intratumoral microorganisms in cancer immunotherapy” (投稿: 2023-04-03；接收: 2023-06-08；在线刊出: 2023-07-13)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-life.2023.100016

引用格式：Du Y., Liu L., Ma W., et al. (2023). The role of extratumoral and intratumoral microorganisms in cancer immunotherapy. The Innovation Life 1(2), 100016.

作者简介

赵 环，现任郑州大学第一附属医院副研究员。研究研究领域涉及益生菌的筛选和基因改造，以及肠道微生物及其代谢产物在肿瘤中的应用。主持国家自然科学基金青年项目、博士后科学基金面上项目等。作为第一或通讯作者在Advanced Healthcare Materials、Journal of Materials Chemistry B、Molecular Microbiology等发表论文7篇。

高义舟，中国科学院上海免疫与感染研究所微生物致病及共生分子机理课题组副研究员。研究领域主要涉及肠道微生物、环境微生物、微生物代谢等。中国科学院青年促进会会员，曾主持国家自然科学基金青年项目，博士后科学基金面上项目等。

http://siii.cas.cn/rc/fyjy/index_95054.html?json=http://siii.cas.cn/sourcedb_shanghaipasteur_cas/zw/rcdw/fyjy/202303/t20230327_6717983.json

马 望，教授、博士生导师，郑州大学第一附属医院肿瘤科副主任，河南省优秀青年科技专家、河南省医学科技领军人才、河南省教育厅学术科技带头人等。长期致力于肿瘤临床诊治和基础研究，先后主持承担国家自然科学基金面上项目2项，省市级科研项目多项。以第一或通讯作者在在ACS Nano、Nano Today、Journal of Controlled Release、Chemical Society Review、Journal of Hematology & Oncology、Advanced Healthcare Materials等学术期刊发表论文30余篇。

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