2022年终止合作的重磅医药交易

2022年终止合作的重磅医药交易

NO.1 辉瑞终止心血管反义疗法vupanorsen合作

1月31日，辉瑞宣布不再负责反义疗法vupanorsen的全球开发工作。该产品是Ionis基于其专有的配体共轭反义（Ligand Conjugated Antisense，LICA）技术平台开发的一款反义疗法，旨在减少血管生成素样-3（ANGPTL3）蛋白的产生以降低心血管风险和治疗严重高甘油三酯血症。

这一终止决定主要基于一项IIb期研究（TRANSLATE-TIMI 70）的数据。该研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共纳入286例患者，旨在评估vupanorsen改善血脂异常状态的疗效、安全性和耐受性。2021年11月24日，辉瑞宣布该研究达到了主要终点，vupanorsen可在24周内显著降低患者的非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）、甘油三酯（TG）和ANGPTL3水平。但是，辉瑞认为在该研究中非HDL-C和TG的降低幅度不足，且vupanorsen存在剂量依赖性升高ALT和AST水平的安全性问题，因此决定归还vupanorsen的所有权益。

2019年10月7日，辉瑞以15.5亿美元的总交易额（包括2.5亿美元的首付款和13亿美元的里程碑付款）从Akcea（Ionis子公司）引进vupanorsen的全球权益。

NO.2和NO.5 Otsuka终止HIF-PH抑制剂vadadustat合作

5月13日，Otsuka（大冢制药）宣布终止与Akebia合作开发vadadustat的协议。该产品是Akebia开发的一款可口服的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PH）抑制剂，旨在通过模拟海拔高度对氧气利用率的生理效应来治疗慢性肾病（CKD）引起的贫血。

该终止决定主要是因为Akebia在3月30日收到了FDA就vadadustat的上市申请发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，已提交的数据显示vadadustat的治疗风险高于治疗收益，具体包括在非透析患者人群中未达到降低MACE风险的非劣效性、透析患者的血栓栓塞事件风险和药物性肝损伤风险增加。

Otsuka与Akebia关于该产品的合作始于2016年12月20日。根据协议条款，Akebia将获得1.25亿美元的首付款、2017年第一季度的0.35亿付款、1.05亿开发费用和7.65亿的里程碑付款，而Otsuka将获得该产品的美国权益。

2017年4月25日，Otsuka将协议范围扩展至欧洲、中国、澳大利亚和中东。Akebia因此获得2.08亿美元的首付款和6.57亿美元的里程碑付款。

NO.3 礼来终止合作并归还信迪利单抗的所有权益

12月1日，外媒FiercePharma报道，礼来已终止与信达合作开发信迪利单抗的协议并退还其权益。这一决定可能是基于信迪利单抗未能在美国上市以及国内商业化前景不佳作出的。

3月24日，礼来宣布收到FDA就信迪利单抗用于治疗非鳞状非小细胞肺癌的上市申请发出的CRL。FDA表示，申请材料中仅有中国人群的临床数据且将信迪利单抗与过时疗法对比不合适，因此拒绝批准信迪利单抗上市。随后，礼来在2022Q2财报中表示不再考虑向FDA重新递交信迪利单抗的上市申请。

信迪利单抗是信达生物与礼来于2015年开始合作开发的一款PD-1单抗。2018年12月，信迪利单抗在国内获批上市，成为第二款获批上市的国产PD-1单抗。2020年8月18日，礼来与信达生物扩大信迪利单抗的合作协议，以2亿美元的首付款获得了该产品在中国以外地区的所有权益，里程碑付款为8.25亿美元。

NO.4 Strongbridge主动终止与诺和诺德合作开发马西瑞林

8月29日，Strongbridge宣布终止其与诺和诺德就马西瑞林（macimorelin）签订的合作协议，取回该产品的美国和加拿大权益。

马西瑞林是Ardana Bioscience开发的一款生长激素促分泌素受体（GHSR）激动剂，后来该公司被Aeterna Zentaris收购，后者又被Strongbridge收购，这款药的所有权就到了Strongbridge手里。马西瑞林于2017年12月在美国获批上市，用于治疗和诊断成人生长激素缺乏症（GHD），是全球首款GHD口服诊断试剂。

2018年10月31日，诺和诺德与Strongbridge达成许可协议，获得马西瑞林在美国和加拿大的开发和商业化权益。根据协议条款，Strongbridge获得1.45亿美元的首付款，并以7美元/股的价格出售524.2万股普通股。

NO.6 赛诺菲终止合作开发SHP2抑制剂RMC-4630

12月7日，Revolution Medicines宣布收到赛诺菲关于终止合作开发RMC-4630的通知，但未披露原因。RMC-4630是Revolution Medicines开发的一款口服SHP2变构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变（如KRAS G12C、NF1、BRAF、KRAS扩增等）有抑制作用。

SHP2是一种结构相对保守的酪氨酸磷酸酶，将生长因子、细胞因子和整合素信号与下游 RAS/MAPK通路连接起来，以调节细胞增殖和存活。自1993年发现至今，全球仅36款SHP2抑制剂在研，其中9款为SH2变构位点抑制剂，27款为催化位点抑制剂。因其催化域高度保守，SHP2催化位点抑制剂的选择性较差，导致其毒性过大。此外，SHP2催化位点抑制剂大多含有模拟磷酸化底物与催化中心相互作用的极性和离子功能基团，导致其渗透性和生物利用度较差。因此，SHP2被认为是难以成药的靶点。

后来，诺华开发了首个SHP2变构抑制剂SHP099，并在此基础上进行优化得到了TNO155，解决了SHP2的成药性问题。但是新的问题又出现了，SHP2变构抑制剂的单药治疗效果不好，TNO155在I期研究中的客观缓解率为0%。因此，诺华又开发了TNO155联合疗法，后来入局SHP2的玩家也是将重点放在联合疗法上。

但是联合疗法的效果也不够好。2021年8月11日，Revolution Medicines在第二季度财报中表示，在RMC-4630与考比替尼联用治疗非小细胞肺癌的Ib/II期研究（n=25）中，仅1例患者实现部分缓解。考虑到其临床益处不显著，Revolution Medicines决定终止开发该联合疗法。今年7月14日，安进公布KRAS G12C抑制剂sotorasib与RMC-4630联用的Ib期研究结果，客观缓解率较sotorasib单药治疗未见明显提升。这可能导致投资者对SHP2抑制剂的前景再次产生担忧，因此赛诺菲退出此番交易也情有可原。

2018年7月，Revolution Medicines与赛诺菲达成协议，前者负责RMC-4630的早期开发工作，后者负责后期开发工作并拥有该产品的全球商业化权益。根据协议条款，Revolution Medicines获得5000万美元预付款并将获得超过5亿美元的里程碑付款。

NO.7 安进退回4-1BB/FAP激动剂MP0310的全球权益

4月26日，Molecular Partners宣布，其合作伙伴安进在进行战略管线评估后决定退回MP0310的全球开发和商业化权益。MP0310是Molecular Partners开发的一款4-1BB和成纤维细胞活化蛋白（FAP）双重激动剂，可特异性激活肿瘤微环境中的T细胞和其它免疫细胞，从而起到减小4-1BB激动相关的全身副作用的效果。目前，MP0310处于I期临床阶段。

2018年12月，安进以5000万美元的预付款和4.97亿美元的里程碑付款获得该产品的全球开发和商业化权益。双方约定分摊MP0310前三个适应症的开发费用，之后安进将独自负责其它适应症的开发费用。

NO.8 礼来终止合作开发Bcl-2抑制剂FCN-338

10月29日，复星医药发布公告，宣布其子公司复创医药收到礼来终止合作开发Bcl-2抑制剂FCN-338的通知。复星医药表示，终止原因与FCN-338的疗效和安全性无关，仅是因为礼来的管线策略发生调整。

FCN-338是复创医药自主研发的一款高选择性抗凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）小分子抑制剂。Bcl-2家族蛋白过表达常与肿瘤的耐药性关联。FCN-338通过抑制Bcl-2与促凋亡蛋白的结合，有效遏制Bcl-2依赖性肿瘤生长，从而发挥抗肿瘤作用。

2020年10月29日，礼来与复创医药达成合作，获得FCN-338在中国以外地区的开发、生产和商业化权益。根据协议条款，复创医药获得4000万美元的首付款并将获得4亿美元的里程碑付款。

NO.9 Galapagos终止合作开发哮喘新药OATD-01

6月24日，Galapagos宣布，因战略和投资组合评估决定终止其与Molecure达成的合作协议，不再负责OATD-01的全球开发和商业化工作。OATD-01是Molecure开发的一款酸性哺乳动物几丁质酶（AMCase）和壳三糖苷酶（CHIT1）抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化（IPF）和其他具有纤维化成分的疾病。

2020年11月，Galapagos以2500万欧元的首付款和3.2亿欧元的里程碑付款获得OATD-01的全球开发和商业化权益。

NO.10 Lysogene终止与Sarepta合作商业化基因疗法LYS-SAF302

1月13日，Lysogene宣布终止与Sarepta达成的许可协议，原因为未能与Sarepta就将LYS-SAF302的全球商业供应责任转回Lysogene的讨论达成一致。

LYS-SAF302是Lysogene开发的一种基因疗法，其载体为AAVrh10病毒（可靶向CNS），旨在将有缺陷的氨基葡萄糖硫酸水解酶（SGSH）基因替换为其健康拷贝，以治疗IIIA型粘多糖贮积症（MPS IIIA）。MPS IIIA是一种罕见的遗传性神经退行性溶酶体贮积症，由负责硫酸乙酰肝素 (HS) 降解的基因SGSH发生突变引起。其特征是顽固的行为问题和导致早逝的发育倒退。未降解的HS在溶酶体中积累导致严重的中枢神经系统变性。目前该疾病尚无针对性疗法获批，LYS-SAF302是该领域进展最快的一款产品。

2018年10月15日，Lysogene与Sarepta达成许可协议，授予后者该产品在美国和欧洲以外地区的商业化权益。根据协议条款，Lysogene获得1500万美元的首付款和1.25亿美元的里程碑付款。此外，Sarepta将以250万美元收购Lysogene的部分股权。

Copyright © 2022 PHARMCUBE. All Rights Reserved.

欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。