一款创新药的问世，需要投入10亿美金以上，平均周期超过10年。高投入也并不等同于高回报。新药开发过程中不确定因素众多，临床研究失败是任何企业都无法规避的风险，即便是实力强悍的制药巨头也不例外。回顾2022年，这些顶级玩家或多或少都蒙受了临床失利的阴影。
本文将汇总2022年制药巨头失败临床研究，供大家参考，也期待后来者能从失败中获得有益的启示。
2月，辉瑞在全年业绩报告中更新了阿维鲁单抗的III期JAVELIN Lung 100研究信息。虽然阿维鲁单抗在一线治疗PD-L1表达阳性NSCLC患者中显示出一定的临床活性，但不同给药方案的阿维鲁单抗组与化疗组之间均未观察到总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）的统计学优效性。当月，还有一项与阿维鲁单抗关联的研究宣告失败，这是一项他拉唑帕尼联合阿维鲁单抗在晚期透明细胞肾细胞癌 (RCC) 队列中的II期试验。结果显示，客观缓解率（ORR）未达到预先设定的阈值，不支持该PARP抑制剂+免疫检查点抑制剂组合疗法在目标人群中进一步研究。3月，辉瑞公布了艰难梭菌候选疫苗PF-06425090的关键III期CLOVER研究结果，艰难梭菌是引起院内肠道感染的主要致病菌之一。数据显示该研究未达到预防感染的预设主要终点。不过，次要终点的初步分析表明，该疫苗具有降低感染严重程度和减少疾病持续时间的潜力。4月，新冠口服药Paxlovid的危机初显，用于暴露后预防的II/III期EPIC-PEP研究未达到主要终点，不能显著降低通过家庭接触暴露于新冠病毒的成人感染（确诊）风险。两个月后，Paxlovid又一项II/III期临床失败。针对标准风险人群，Paxlovid未达到所有症状4天持续缓解的主要终点，关键次要终点住院或死亡相关风险降低了70%，但不具有统计学意义。这两项研究的接连失败也限制了Paxlovid适应症的拓展，辉瑞已决定停止EPIC-SR研究的招募，并表示后续将聚焦Paxlovid在更为脆弱的高风险人群中的探索。6月，辉瑞在美国临床肿瘤学会（ASCO）上公开了PALOMA-2研究的7年半随访数据。针对初治的绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑未达到OS次要终点，这使哌柏西利成为唯一没有从III期临床中获得整体生存指标胜利的CDK4/6抑制剂。哌柏西利仍是辉瑞肿瘤领域的头部产品，不过礼来和诺华也在争夺CDK4/6抑制剂的市场份额。8月，辉瑞决定停止PF-07265803的III期临床，并果断放弃这款重金收购获得的p38 MAPK口服小分子抑制剂的进一步开发。原因是分析PF-07265803治疗扩张型心肌病的REALM-DCM研究的中期结果发现，该试验不太可能达到其主要终点。罗氏正处于新旧管线交替的关键时期，然而旗下多款潜在重磅产品却接连在临床研究中失利。3月，罗氏宣布，Tiragolumab联合阿替利珠单抗与化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期SKYSCRAPER-02研究未达到无进展生存期（PFS）的共同主要终点。5月，坏消息再度传来，Tiragolumab的第2项III期试验失败。SKYBUILDINGER-01研究未能证明Tiragolumab联合阿替利珠单抗相较于阿替利珠单抗单药一线治疗可延长PD-L1高表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PFS。TIGIT曾被视为肿瘤免疫领域的希望，Tiragolumab也是罗氏寄予厚望的一款重磅临床候选产品。然而，Tiragolumab在两项重要的肺癌适应症上错失PFS终点，不仅使业界对于TIGIT靶点产生疑虑，也冲击了罗氏肿瘤业务的布局。TIGIT+PD-L1组合是罗氏肿瘤免疫领域的重点开发方向，因此Tiragolumab研究失利也从一定程度上影响了阿替利珠单抗的应用前景。除了联用受挫，阿替利珠单抗用于肾癌辅助治疗的IMmotion010研究也在7月以失败告终。时间拨回4月，第一季度财报公布之际，罗氏透露其口服选择性雌激素受体降解剂
（SERD）Giredestrant在一项治疗乳腺癌的II期acelERA研究中未能达到改善PFS的主要终点。Giredestrant的临床前活性是其他SERD的7-15倍，包括氟维司群，但临床前的活性优势似乎没有转化为临床获益。在阿尔兹海默症的探索上，罗氏旗下两款β-淀粉样蛋白（Aβ）单抗先后折戟。6月，罗氏更新了Crenezumab延缓或预防阿尔兹海默症的II期API ADAD研究结果，Crenezumab在认知能力或情景记忆功能变化方面未显示出统计学意义的临床改善。11月， Gantenerumab又遭重创，这款皮下注射Aβ单抗治疗早期阿尔兹海默症的两项III期GRADUATE研究均没有达到主要终点，且清除Aβ的水平低于预期。事实上，Gantenerumab早于2014年就经历了一项III期临床失败，当时罗氏把失败归咎于剂量过低，并在2017年提高剂量启动了两项新的III期研究。再三的失利并没有使罗氏放弃开拓阿尔茨海默症这个充满不确定性的领域，罗氏已将目光投向了新的候选药物Trontinemab。默沙东的喜与悲围绕K药展开。今年前三季度，K药全球销售额154.87亿美元，同比增长23%。业界预测，今年K药有望取得超越修美乐的全年销售额，晋升为新一代“药王。然而，在覆盖几乎所有可能的适应症后，K药已摘尽“低垂的果实”，开始在多项适应症的开拓中频繁碰壁。1月，帕博利珠单抗联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗晚期胆管癌的Ⅱ期临床最终结果披露。虽然该组合的安全性良好，12%的ORR也高于帕博利珠单抗单药治疗的预期，但离目标20%的ORR阈值仍有一定差距。2月，默沙东公布了帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者的III期LEAP-011研究的最终数据。结果显示，相较于帕博利珠单抗，帕博利珠单抗与仑伐替尼的“可乐组合”没有显著提高PFS和OS，研究未达到主要终点。这并非是“可乐组合”的首次失利，2021年该组合在一线治疗NSCLC的III期LAEP-007研究中初尝失败的苦涩。3月，PD-1与PARP抑制剂的强强联合也遭遇滑铁卢。因帕博利珠单抗联合奥拉帕利较对照组醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺没有展现出明显的OS优势和影像学无进展生存期（rPFS）改善，默沙东宣布将终止帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的III期KEYLYNK-010研究。7月，帕博利珠单抗联合放化疗用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的III期KEYNOTE-412研究未达到改善无事件生存期（EFS）的主要终点。8月，“可乐组合”再次败北，在一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的III期LEAP-002研究中未达到OS和PFS的双重主要终点。接受联合治疗患者相较于仑伐替尼组的OS（21.2 vs.19.0个月）和PFS（8.2 vs. 8.0个月）显示了改善趋势，但不具有统计学意义的显著差异。新闻稿中提到，仑伐替尼在LEAP-002研究中取得了较以往更好的OS数据，这也是许多业内人士分析该研究失败的主要原因之一。肿瘤领域，BMS手握O药，力求寻找联合应用的理想搭档，开拓更广阔的治疗版图。令人惋惜的是，今年O药也在多项临床研究中遇挫，其经历与K药相似。1月召开的美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO GI22）上，BMS披露了纳武利尤单抗联合标准疗法的II期CheckMate-9X8研究的数据。在转移性结肠癌的一线治疗中，纳武利尤单抗联合标准疗法组和标准疗法组的PFS皆为11.9个月，未能满足主要终点。3月，IL-2免疫激动剂NKTR-214联合纳武利尤单抗治疗转移性黑色素瘤的III期PIVOT IO-001研究错过PFS 和 ORR 主要终点。基于此数据，BMS计划暂停辅助治疗黑素瘤III期PIVOT-12研究的招募并揭盲。2018年，BMS豪掷18.5亿美元的首付款获得了Nektar公司在研产品NKTR-214的部分权益。2019年，NKTR-214联合纳武利尤单抗作为黑素瘤的一线疗法斩获FDA的突破性疗法认定。4月，基于两项临床研究的预先分析，BMS决定终止NKTR-214联合纳武利尤单抗的全球临床开发计划，包括正在进行的临床试验。在针对初治肾细胞癌患者的III期PIVOT-09研究中，NKTR-214联合纳武利尤单抗相较于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）没有实现临床意义的ORR或OS获益。在针对尿路上皮癌的II期PIVOT-10研究中，该组合同样没有达到目标ORR阈值。至此，先驱者NKTR-214失败离场，也为IL-2的未来蒙上一层阴影。5月，BMS公布“O+Y”双免疫组合一线治疗尿路上皮癌的III期CheckMate-901研究的最新结果。对比化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗未能改善肿瘤细胞PD-L1表达≥1%患者的OS结局，其他主要和次要终点的分析正在进行中。3个月前，可乐组合也折戟于尿路上皮癌的III期临床。7月，III期CheckMate-914试验的A部分显示，用于肾细胞癌辅助治疗的“O+Y”双免疫组合未能显著改善无病生存期（DFS）。PROSPER试验则是评价纳武利尤单抗术前和术后分别给药的辅助治疗功效。另一项评估纳武利尤单抗作为肾细胞癌辅助治疗的III期PROSPER研究也宣告失败。8月，BMS宣布，因子XIa抑制剂Milvexian的II期AXIOMATIC-SSP研究未达到主要终点，但患者发生急性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作的相关风险降低了30%。BMS曾于2018年与杨森制药达成合作，共同推进该药物的开发。赛诺菲似乎陷入了“中年危机”。2月，赛诺菲宣布终止王牌产品度普利尤单抗的III期CUPID STUDY B研究。针对奥马珠单抗难治的慢性自发性荨麻疹患者，度普利尤单抗未能显著减轻其瘙痒和荨麻疹症状，研究未达到主要终点。3月，口服SERD药物Amcenestrant的III期AMEERA-3研究未能达到改善ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者无进展生存期（PFS）的主要终点。当时赛诺菲表示，将继续评估AMEERA-3试验的数据，其他正在开展的临床试验项目按计划继续进行。AMEERA-5研究结果成为压倒Amcenestrant的最后一根稻草。5个月后，赛诺菲黯然宣布，Amcenestrant联合哌柏西利的III期AMEERA-5研究不满足预先指定的阈值，故停止其全球临床开发计划。5月，在ASCO公布的摘要中，TGF-β抗体SAR439459针对多种实体瘤的ORR仅为8%研究显示，并有5%的患者发生了致命事件。鉴于竞争格局和毒性反应（主要是出血事件），以及Ib期的多个适应症客观响应不足，数月前赛诺菲就已经终止了该项研究。7月，赛诺菲终止寡核苷酸药物Lademirsen治疗罕见的Alport 综合征的II期HERA研究，该决定是在完成了一项中期分析后做出的，使用Lademirsen治疗的患者并未获得相对安慰剂的显著肾功能改善。目前，赛诺菲正在寻找Lademirsen的其他机会。9月，赛诺菲在ESMO会议上公布了偏向性IL-2新药SAR444245的I期临床数据，该款新药是赛诺菲25亿美金收购Synthorx公司获得的。共有116例实体瘤患者接受了SAR444245单药或联合治疗，观察到6例确认的缓解。之后赛诺菲在Q3财报中表示，由于疗效不及预期，将终止SAR444245治疗多种恶性肿瘤的II期试验。赛诺菲正计划以一种不同的给药方案进行新的研究，但该项目推迟导致赛诺菲的无形资产减少了约16亿美元。
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